Sự nghiệp diễn xuất của Keanu phát triển rất sớm. Năm 9 tuổi, anh xuất hiện tại vở kịch Damn Yankees. Năm 15 tuổi, Keanu vào vai Mercutino trong vở kịch Romeo và Juliet tại nhà hát Leah Poslums ở quận North York, Toronto. Sự nghiệp diễn xuất trên màn ảnh bắt đầu khi anh tham gia series kịch Hangin’In trên kênh truyền hình CBC của Canada. Ngoài ra anh còn xuất hiện trên các quảng cáo.

Vai diễn đầu tiên trên màn ảnh của anh là vai cầu thủ hocky trên băng Heaver cùng với diễn viên Rob Lowe trong vai Dean Youngblood trong bộ phim Youngblood, một bộ phim Canada. Sau đó, Keanu lên đường tới Hollywood. Tại đây, người cha dượng thứ nhất của anh là Paul Aaron - một đạo diễn sân khấu đã đỡ đầu cho anh. Tiếp đó, anh tham gia các phim River’s Edge, Bills Ted’s Exellent Adventure, My Own Private Idaho, Point Break…

Năm 1994, sự nghiệp của Keanu tỏa sáng với vai Jack Traven trong bộ phim hành động Tốc độ (Speed). Hình ảnh anh chàng cảnh sát chống khủng bố dũng cảm, quyết đoán, giải cứu con tin trên chiếc xe buýt cài bom đã kéo một lượng khán giả lớn đến rạp vào mùa hè năm 1994 và đã đưa Keanu và Sandra Bullock vào danh sách những ngôi sao lớn trên màn ảnh. Tiếp tục anh tỏa sáng trong các bộ phim A Walk in the clouds, Chain Reaction… Bất ngờ khi anh quyết định không tham gia Speed 2 mà chọn bộ phim Đứa con của qủy Satan (Devil’s Advocate). Cuối cùng, Đứa con của qủy Satan (Devil’s Advocate) đã thành công lớn và đã đưa anh lên một tầm cao mới.

Năm 1999, với bộ phim hành động giả tưởng Ma trận (The Matrix) đã đưa Keanu lên hàng siêu sao thế giới. Sau đó anh tiếp tục tham gia các bộ phim Hardball, The Watcher, Sweet November… nhưng không gây được nhiều ấn tượng mạnh. Tuy nhiên, năm 2003, với bộ đôi Ma trận 2: Tái lập (The Matrix Reloaded) và Ma trận 3: Cuộc cách mạng (The Matrix Revolutions) đã đưa anh trở lại hàng siêu sao thế giới. Tiếp tục là bộ phim Kẻ cứu rỗi nhân loại (Constantine) ra mắt 2005 cũng rất thành công. Năm 2006 anh tham gia bộ phim tình cảm lãng mạn The Lake House, tái hợp với Sandra Bullock sau 14 năm kể từ Tốc độ (Speed). Bộ phim tuy không thành công về mặt doanh thu nhưng được khán giả đón nhận và đánh giá cao. Hai bộ phim Vua đường phố (Street Kings) cùng với Chris Evans ra mắt tháng 4-2008 và Ngày Trái Đất ngừng quay (The Day The Earth Stood Still) cùng với cậu bé Jaden Smith và nữ diễn viên Jennifer Connelly ra mắt tháng 12-2008 cũng mang lại thành công cho Keanu. Dòng phim Mạng đổi mạng (John Wick) ra mắt tháng 10-2014, Sát thủ John Wick: Phần 2 (John Wick: Chapter 2) ra mắt tháng 2-2017, Sát thủ John Wick: Phần 3 - Chuẩn bị chiến tranh ra rạp tháng 5-2019 và sắp tới Sát thủ John Wick: Phần 4 dự kiến ra rạp năm 2021 do anh thủ vai chính đã trở thành hiện tượng toàn cầu với những pha hành động mãn nhãn, những cảnh chiến đấu long take kịch tích pha với một chút hài hước.